Идею построить новый кафедральный собор выдвинул в начале 1870-х генерал-губернатор Оренбурга Крыжановский. Деньги на строительство собирали со всей России. Первый проект членов Императорской академии художеств Леонова и Шреттера оренбургский комитет забраковал из-за дороговизны, а вот второй проект академика архитектуры Александра Ященко, который требовал меньше вложений, пришелся по душе.
Стройка началась в 1888 году, а завершилась в 1894-м. Руководил ею городской архитектор Д. П. Корин. Даже при том, что проект вышел дешевле предыдущего, денег все равно не хватило. Дополнительные 30 тысяч рублей на устройство иконостаса и отлив колоколов выделила купчиха Мария Львовна Иванова. Главный колокол весил 11,6 тонн.
Собор получился удивительной красоты. Посередине возвышался обширный купол, который с трех сторон облегали три полукупола, между ними — четыре колокольни. Прихожане очень любили внутреннее убранство храма в том числе из-за художественной росписи. В соборе были главный алтарь и два придела. Славился он также точной копией Казанской иконы Богоматери.
Храм посещали не только оренбуржцы, но и видные гости города. Например, в 1891 году в строящемся соборе побывал цесаревич Николай Александрович (будущий император Николай II), который возвращался после путешествия по Китаю и Японии.
Снести собор решили в начале 1930-х годов. На его месте планировали возвести театр. Первый взрыв прогремел в 1932 году, но на стенах не появилось даже трещин. Второй раз собор взорвали в 1936 году, тогда его полностью снесли.
В 2000 году на месте разрушенного храма установили Поклонный крест и Памятный камень, на котором увековечена история этого места.