Серотонин — нейромедиатор, влияющий на генную экспрессию и активность нейронов через взаимодействие с белками, такими как гистоны. Это первое исследование, описывающее подобный механизм.
Ученые изучают, как опухоли взаимодействуют с нормальными тканями. Исследования показали, что глиобластома изменяет нейронные пути, снижая выживаемость и когнитивные функции. Нейронная активность ускоряет клеточное деление, подобно эпендимоме.
Эпендимома — агрессивная опухоль, устойчивая к химиотерапии. Пятилетняя выживаемость детей составляет 60% и зависит от молекулярных характеристик. Наиболее агрессивной формой является эпендимома с химерным геном ZFTA1-RELA (ZR-FUS), где гены ZFTA1 и RELA экспрессируют единый белок, активирующий онкогены.
Стивен Мак и Бенджамин Денен предположили, что серотонин участвует в регуляции ZR-FUS-эпендимом. В 2019 году выяснилось, что серотонилирование гистонов способствует экспрессии генов и регулирует нейронную активность. Исследовательские группы обнаружили, что серотонин регулирует экспрессию транскрипционных факторов через модуляцию нейронной активности. Этот механизм может применяться для лечения опухолей.
Ученые из Китая и США установили, что серотонин связывается с глутамином-5 гистона H3 (H3Q5-ser), стимулируя генную транскрипцию через комплекс TFIID, особенно в головном мозге и кишечнике. В ZR-FUS-эпендимомах активность генов, связанных с нейронной активностью, была выше. Активация нейронов способствовала пролиферации опухоли, а активация ядер шва, вырабатывающих серотонин, уменьшала ее рост. Это показало, что серотонин ограничивает рост опухоли.
Ученые исследовали роль серотонина в эпигенетических изменениях ZR-FUS. Уровень модификации H3Q5-ser в ZR-FUS-опухолях был выше, чем в эпендимомах с другими мутациями. Экспрессия гистона H3.3-Q5A снижала уровень серотонилирования, уменьшая образование опухолей. Это указывало на стимулирующее влияние серотонилирования гистонов на развитие опухоли.
Методом ChIP-seq исследователи определили, что H3Q5-ser находится на участках открытого хроматина, где связываются химерный белок ZR-FUS и транскрипционные факторы. Баркодированный скрининг выявил, что ETV5 ускоряет рост опухоли и снижает выживаемость мышей, делая гены менее доступными для транскрипции через триметилирование гистона H3.
Среди подавленных генов оказался Npy, кодирующий нейропептид Y, который модулирует нейронную активность и участвует в поведенческих реакциях. Повышение экспрессии NPY увеличивало выживаемость мышей с ZR-FUS-эпендимомами и снижало синаптическую активность.
Авторы исследования сделали вывод, что серотонин играет важную роль в ограничении роста эпендимом через нейроны задних ядер шва, а нейронная активность коры способствует развитию опухоли. Это важно для понимания различных заболеваний и роли препаратов, влияющих на функции серотонина, например антидепрессантов.